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中国学者发现新型抗艾滋病毒蛋白
作者:K彩    发布于:2019-03-20 05:31:24    文字:【】【】【
摘要:既可抑制早期病毒基因合成,也可抑制后期感染能力;有助研发抗艾新药 抗艾滋病药物研发有了新靶点。近日,中国学者发现人类细胞中的一种新型抗艾滋病毒蛋白PSGL-1。它有多重抗病毒功能,可抑制艾滋病毒DNA复制,并抑制新生病毒颗粒的新一轮感染。这有望成为抗艾滋病毒药物开发的新方向。课题组负责人接受新京报记者采访时表示,

既可抑制早期病毒基因合成,也可抑制后期感染能力;有助研发抗艾新药

抗艾滋病药物研发有了新靶点。近日,中国学者发现人类细胞中的一种新型抗艾滋病毒蛋白PSGL-1。它有多重抗病毒功能,可抑制艾滋病毒DNA复制,并抑制新生病毒颗粒的新一轮感染。这有望成为抗艾滋病毒药物开发的新方向。课题组负责人接受新京报记者采访时表示,研究团队正在基于此项研究成果,进行小分子药物筛选。如进展顺利,三到五年可走到临床前试验阶段。

该项研究成果由清华大学药学院谭旭课题组与复旦大学周峰课题组、美国乔治梅森大学吴云涛课题组合作发现。

谭旭告诉记者,该研究首次发现并证实了PSGL-1是一个具有全新抗病毒机制的抗艾滋病毒蛋白。它具有多重抗病毒功能,包括抑制艾滋病毒DNA复制和抑制新生病毒颗粒的新一轮感染。

研究团队通过比较人体免疫细胞感染艾滋病毒前后的细胞蛋白水平,在总共鉴定出的大约14000种蛋白中,找到了近千个蛋白有显著变化。然后,通过与其他多个数据库比对,筛选出一个在艾滋病毒侵染中功能未知的蛋白-PSGL-1。

在这项最新的研究中,研究者发现高水平的PSGL-1能够抑制病毒感染前期的DNA合成。更重要的是,在新产生的病毒释放时,PSGL-1能被一并包裹到释放的病毒中,从而进一步并更强烈地抑制新一轮的病毒感染。

这并非人类首次发现抗病毒蛋白。近十多年来,科学家们发现了病毒宿主细胞中的几个抗病毒蛋白。这类蛋白在一定条件下,能从艾滋病毒生活周期的各个阶段抑制病毒复制。

但“道高一尺,魔高一丈”。艾滋病毒也进化出了相应的拮抗机制,几乎每种蛋白都能够被艾滋病毒的一种辅助蛋白“盯梢”,例如,APOBEC3G会被Vif蛋白降解。通过降解这些蛋白,艾滋病毒巧妙地避开了天然免疫系统,最终成功地感染细胞并完成复制。

PSGL-1也不例外。“狡猾”的艾滋病毒通过其附属蛋白Vpu,对PSGL-1进行结合并促进PSGL-1的降解,从而逃逸PSGL-1的抗病毒功能,使PSGL-1“武功尽废”。

这次的研究发现,为艾滋病药物研发提供了新的靶点。谭旭透露,目前研究团队正在筛选小分子药物,“如果有一个小分子化合物能够抑制艾滋病毒蛋白,让它无法破坏抗病毒蛋白,就可以把抗病毒蛋白拯救出来,让它重新发挥抗病毒的功能,这样有可能找到非常有效的新型抗艾滋病药物。”

谭旭:研究是2014年回国后开始的,历时五年。这次的发现,为艾滋病药物研发提供了新的靶点,另外也能帮我们理解人体免疫系统是如何干预病毒的、防御机制是如何运作的,对其他病毒的研究也有借鉴作用。

抗病毒蛋白功能非常强大,艾滋病毒没办法绕过它,必须进化出破坏的机制,把它清除掉,要不然病毒就无法复制和生存。如果有一个小分子化合物能够抑制艾滋病毒蛋白,让它无法破坏抗病毒蛋白,就可以把抗病毒蛋白拯救出来,让它重新发挥抗病毒的功能,这样有可能找到非常有效的新型抗艾滋病药物。

研究成果发表后,接下来我们要进行小分子药物的筛选,希望能找到,找到就可以申请专利,然后进一步转化。快的话,三五年走到临床前阶段,等到人体试验至少要七八年。

谭旭:有很好的互补作用,但机制完全不一样。“鸡尾酒疗法”的药物绝大多数都是作用于病毒本身,艾滋病毒很容易突变,产生抗药性。

而以抗艾滋病毒蛋白为靶点的药物,是作用于宿主细胞蛋白,也就是人体自身细胞,如果研发成功,可能不容易产生抗药性。

新京报:科学家也发现过其他类型的抗艾滋病毒蛋白?

谭旭:对,每一种发现都是很重要的,都提供了新的抗病毒靶点。不过,以前发现的蛋白一般是抑制病毒生活周期的某一步,而这次发现的PSGL-1蛋白有多重抗病毒功能,既可以抑制早期病毒基因的合成,也可以抑制后期新生病毒下一轮的感染能力。

抑制新生病毒进行下一轮感染,这个能力特别强大。PSGL-1蛋白相当于“特洛伊木马”,潜伏到新的艾滋病毒颗粒里面去,让病毒子子孙孙都受到抑制作用。

新京报:目前全球艾滋病毒研究的主要方向是什么?

谭旭:现在艾滋病毒研究有两个主要方向,一是寻找新的抗病毒药物,根治艾滋病;另一个方向就是寻找艾滋病疫苗,预防艾滋病。

现有的组合治疗药物能很大程度上缓解病人的症状但是无法根治艾滋病,而且患者终身服药,有产生抗药性的风险,如果产生抗药性,现有药物就没用了。

最关键的是,现有药物无法根治艾滋病,所以我们希望能找到新的更好的艾滋病治疗药物。现在不敢说,艾滋病有可能会治愈。但就像很多其他病一样,老的药可能慢慢失效,所以需要开发新药。我们也在研究其他方法,看能不能直接治愈艾滋病,困难还是蛮大的。

谭旭:研究的主要难点在于艾滋病毒变异特别快,很容易对现有药物产生抗药性,对现有抗体或疫苗,病毒也可通过改变自身,逃逸免疫作用。

原本,抗体可以通过病毒表面的蛋白等识别艾滋病毒,就像一个锁配一把钥匙,但如果锁的形状经常改变,钥匙就开不了这把锁。艾滋病毒能不停伪装自己,让免疫系统认不出它,这就是为什么疫苗这么难开发。

同时,艾滋病毒攻击人体免疫系统,不断破坏患者体内的免疫细胞,使患者丧失免疫功能,这进一步削弱了人体免疫系统的“战斗力”。

艾滋病毒是个很“聪明”的病毒。它善变,进化也快。我们越研究越觉得它有很多“聪明”的机制,可以逃逸人体免疫系统。这也是根治或者预防艾滋病毒的困难所在。

此外,艾滋病毒在国内是安全等级比较高的病毒,需要有一定的实验条件才能研究,这也是很多实验室存在困难的地方。

新京报:你认为,下一步艾滋病研究的方向会是什么?

谭旭:艾滋病毒研究还有很多路要走,艾滋病研究这么多年,不光是开发出了30多种药物,把艾滋病从致命的疾病,变成“慢性病”,吃药就能维持正常生活。

另外,艾滋病研究对整个生物医药科学也产生了深远影响,开发出了很多的技术,比如分子生物学的研究工具,加深了对我们自身免疫系统的了解,对整个生物医学的进展有非常大的促进作用。这些不能仅仅通过研发了多少个药来衡量,它对整个生物医药的推动是贡献非常大的,其中也涌现出了好几个诺贝尔奖。

新京报:现在生物医学的发展,会不会反过来促进艾滋病毒研究的进展?

谭旭:对,像基因编辑技术,有很多科学家都想把它用于艾滋病研究,把艾滋病毒的基因进行突变,把病毒给清除掉。基因编辑是现在非常活跃的领域,我相信,不到10年,这项技术有可能应用到临床治疗艾滋病。

基因编辑技术是双刃剑,作为一个强大的工具有可能被滥用,需要生物医学专家和真正了解的人制订规范,在好的规范约束下,它可以成为造福人类的利器。

美国疾病预防控制中心在《发病率与死亡率周刊》上登载5例艾滋病人的病例报告,这是世界上第一次有关艾滋病的正式记载。

法国和美国的科学家分别分离出了艾滋病病原体——人类免疫缺陷病毒,即HIV。

一位到中国旅游的外籍人士患病入住北京协和医院后死亡,后被证实死于艾滋病,这是中国第一次发现艾滋病病例。

美籍华裔科学家何大一提出鸡尾酒疗法,使艾滋病患者生命得以延长,这是目前控制艾滋病最有效的办法。

出现迄今唯一一例“治愈”的艾滋病患者“柏林病人”蒂莫西·雷·布朗。布朗同时患有艾滋病和白血病,2007年在柏林接受放射疗法和干细胞移植,后来两种疾病均消失。但此后对其他多名患者开展的类似尝试都未获成功。

一名被称为“伦敦病人”的艾滋病患者经过治疗,已18个月未检测到艾滋病病毒。他可能成为继“柏林病人”之后被治愈的第二名艾滋病患者。

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